Das Altern ist ein wichtiger Risikofaktor für neurodegenerative Erkrankungen, die mit der Aggregation von Proteinen einhergehen, dies ist zum Teil auf eine fortschreitende Verschlechterung der Proteinhomöostase (Proteostase) zurückzuführen. Eine der zentralen Mechanismen, die die Proteostase aufrechterhält, ist die Ubiquitinierung, die auf vielfältige Weise das Schicksal von Proteinen reguliert, darunter auch deren Abbau über das Proteasom. Inwiefern altersbedingte Veränderungen der Ubiquitin-Signalgebung zur Langlebigkeit und Neurodegeneration beitragen, ist jedoch noch weitgehend unklar. Um dies zu untersuchen, haben wir altersabhängige Veränderungen des Ubiquitin-Proteoms in Caenorhabditis elegans analysiert und dabei Schlüsselmechanismen identifiziert, die eine Dysregulation der Ubiquitinierung mit dem Altern und altersbedingten neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung bringen.
Unsere Ergebnisse zeigen, dass das Altern zu einer umfassenden Umstrukturierung der Ubiquitinierung im gesamten Proteom führt, die in erster Linie durch eine erhöhte Deubiquitinase-Aktivität verursacht wird. Diese altersabhängigen Veränderungen stören den Ubiquitin-vermittelten proteasomalen Abbau von strukturellen und regulatorischen Proteinen, darunter EPS-8, das die Langlebigkeit bestimmt. Bemerkenswert ist, dass eine Hyperaktivierung der EPS-8/RAC-Signalübertragung in Neuronen und Muskelgewebe nicht nur die Dynamik des Zytoskeletts beeinträchtigt, sondern auch die Aggregation von Proteinen fördert, die mit neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung stehen.
Diese Aggregate beeinträchtigen zusätzlich die Zellfunktion und tragen so zur altersbedingten Neurotoxizität und zur altersbedingten Neurodegeneration bei. Wir konnten außerdem das Enzym USP4 identifizieren, das die Ubiquitinierung und den Abbau von EPS8 sowohl in Würmern als auch in menschlichen Zellen reguliert.
Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die gezielte Beeinflussung von EPS8 und seinen Regulationsmechanismen, wie beispielsweise dem USP4-vermittelten Abbau, therapeutische Strategien zur Bekämpfung von Alterungsprozessen und altersbedingten neurodegenerativen Erkrankungen bieten könnte.
Seda Koyuncu ist Postdoktorandin am CECAD, Cluster of Excellence zur Erforschung zellulärer Stressreaktionen bei altersassoziierten Erkrankungen in Köln.
Mehr Informationen:
| Vortrag: | Ubiquitin-Signalwege bei Alterung und Neurodegeneration: ein wichtiger Regulator für Langlebigkeit und altersbedingte Erkrankungen | |
| Sprecherin: | Dr. Seda Koyuncu CECAD - Cluster of Excellence, Köln | |
| Wann: | Mittwoch, 14. Mai 2025, 15 Uhr | |
| Wo: | Seminaraum „Nucleus“, FLI 1, Beutenbergstraße 11, Jena | |
| Host: | Dario Riccardo Valenzano |
Das Seminar findet in Präsenz statt.
