Leibniz-Kooperative Exzellenz

EpiC4TT: Epigenetic control of thymic CD4+ T lymphocyte development in humans – paving the way for new iPSC-derived T cell therapies

T-Lymphozyten spielen eine entscheidende Rolle im adaptiven Immunsystem, und tragen entscheidend zur Verteidigung gegen Krankheitserreger bei, sind aber auch wichtig für die körpereigene Erkennung und Eliminierung von Tumorzellen. Sie werden in personalisierten adoptiven Zelltherapien bereits zur Behandlung von Leukämie eingesetzt. Allerdings wird dieses Potenzial noch nicht voll ausgeschöpft um andere Krankheiten, z.B. Autoimmunkrankheiten, besser behandeln zu können. In einem solchen Ansatz ist die gezielte Generierung spezifischer CD4+ T-Zellpopulationen wichtig.

Im Rahmen des Projekts sollen die epigenetischen Mechanismen verstanden werden, die an der Reifung von CD4+ T-Zellen beteiligt sind, und diese in hiPSC-basierten Differenzierungssystemen reproduziert werden. Durch den Vergleich von DNA-Methylierungsmustern in Thymozyten von menschlichen Spendern, humanisierten Mäusen und hiPSC-Zellkulturen sollen entscheidende epigenetische Regulatoren für die Entwicklung menschlicher T-Zellen identifiziert werden. Durch den Einsatz der CRISPR-Cas9-Technologie und von Mausmodellen wollen die Forscher die hiPSC-basierten T-Zell-Generierungsprotokolle verbessern und therapeutische T-Zell-Produkte weiterentwickeln.

Kooperationspartner

Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ)

Julia Polansky (Koordinatorin)

Leibniz-Institut für Alternsforschung – Fritz Lipmann Institute (FLI)

Claudia Waskow

Berlin Institute of Health @Charité

Harald Stachelscheid

Tick Tock: Linking Pathology and Lifestyle to Epigenetic Determinants of Biological vs. Chronological Stem Cell Aging

Alterungsprozesse hinterlassen Spuren in der DNA. Diese sogenannten DNA-Methylierungen können ausgelesen werden - so ist es möglich, das Alter eines Organismus sehr präzise zu bestimmen. Das Auslesen von Methylierungen allein ist jedoch kein Beweis, dass diese Veränderungen der DNA die Alterungsprozesse auch direkt beeinflussen können.

Kausale Zusammenhänge

Das Projekt hat zum Ziel, genau solche kausalen Zusammenhänge von Methylierungen und Altern zu zeigen. Dabei wollen die Forscherinnen und Forscher sich auf Stammzellen des blutbildenden Systems konzentrieren. Diese entwickeln sich unter anderem zu Immunzellen und gerade das Immunsystem wird im Alter weniger effizient. Das Projekt verspricht demnach Erkenntnisse von hoher Relevanz für zukünftige therapeutische Maßnahmen.

Kooperationspartner

Leibniz-Institut für Alternsforschung - Fritz-Lipmann-Institut (FLI)

Björn von Eyss (Koordinator)
Steve Hoffmann

Deutsches Institut für Ernährungsforschung (DIfE)

Tim Schulz

Medizinische Hochschule Hannover (MHH)

Florian Heidel

XpandHSC: Ex vivo Expansion of Functional Human Hematopoietic Stem Cells to Improve Therapy

Bei vielen klinischen Therapien, die auf der Nutzung hämatopoetischer Stammzellen (HSC) basieren, liegt die größte Herausforderung darin, funktionale menschliche HSCs zu kultivieren oder sie in vitro zu vermehren. Zu den therapeutischen Anwendungen gehören gentechnische Veränderungen sowie die Bereitstellung von ausreichend vielen Spender-HSCs (z.B. aus Nabelschnurblut), um Patienten beispielsweise nach Leukämiebehandlungen das Überleben zu ermöglichen - dies ist vor allem bei Erwachsenen und älteren Patienten eine besondere Herausforderung.

Interdisziplinärer Ansatz

Unser Ziel ist es, menschliche HSC in vitro mit Hilfe fortschrittlicher 3D-Kultursysteme zu expandieren, bei denen die dreidimensionale Stammzellnische durch molekulare Regulatoren modelliert wird, um so die HSC-Funktion in vitro zu erhalten und die Zellen zu vermehren. Der Erfolg dieser Kulturen wird anschließend unter Zuhilfenahme innovativer Mausmodelle untersucht.

Kombinierte Expertise

Unser Team vereint Expertisen aus den Bereichen Hämatopoese, Proteomik, Bioinformatik, Biotechnologie und der klinischen Praxis. Diese Zusammenarbeit beinhaltet die bioinformatische Integration von Genexpressions- und Proteomdaten von HSCs und definierten Nischenzellen aus deren unmittelbarer Mikroumgebung. Dies soll zur Identifikation neuer regulatorischer Faktoren (z.B. Zytokinen, Komponenten der extrazellulären Matrix) führen.

Entwicklung verbesserter Therapien

Die Kandidaten werden in innovativen 3D-Kultursystemen auf Basis maßgeschneiderter Biohybrid-Hydrogele eingesetzt (eine modulare, auf Glykosaminoglykanen basierende Matrix-Plattform) und auf ihre Eignung für die Kultivierung von menschlichen HSCs getestet. Die Validierung der effektivsten Kulturbedingungen, die den Erhalt und die Expansion menschlicher HSC unterstützen, wird durch Transplantationsexperimente in geeignete Empfängermäuse durchgeführt.

Insgesamt wird unser interdisziplinärer Ansatz detaillierte Informationen zum Einfluss der extrazellulären Matrix, den mechanischen Eigenschaften der zellulären Umgebung wie Steifheit und die Auswirkungen von spezifischen molekulare Regulatoren für den Erhalt und die Expansion von HSCs in vitro liefern, wodurch wir zur Entwicklung von verbesserten klinischen Therapien beitragen können.

Kooperationspartner

Leibniz-Institut für Alternsforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI)