Der biologische Prozess der Zellteilung (Mitose) gewährleistet das Wachstum und die Fortpflanzung aller Lebewesen; bis ins hohe Alter werden neue Zellen gebildet und abgestorbene ersetzt. Durch ein genau festgelegtes inneres Programm wird dabei sichergestellt, dass die Zellen korrekt vervielfältigt werden und aus einer Zelle je zwei neue, identische Zellen entstehen. Treten bei der Teilung jedoch Störungen auf, können durch unkontrolliertes Wachstum leicht Wucherungen, Geschwüre oder Tumore (Krebs) entstehen.
Die genetische Information, die auf der DNA und somit auf den Chromosomen gespeichert ist, wird bei der Zellteilung über viele Generationen hinweg von der Mutterzelle auf die Tochterzellen übertragen. Das Zentromer, ein besonderer Abschnitt auf jedem Chromosom (eingeschnürter Bereich; Taille), spielt dabei eine Schlüsselrolle. Im Komplex mit speziellen Proteinen (Zentromer-Proteine; engl. centromere proteins, CENPs) sorgt es unter anderem dafür, dass nach der Teilung jede Tochterzelle eine komplette Kopie von allen Chromosomen besitzt. Bisher weiß man, dass dieser Multiproteinkomplex bei der Verdopplung der DNA und bei der Teilung von Zelle zu Zelle weitergegeben wird. Über die genaue Struktur und Zusammensetzung des Komplexes während des Teilungsprozesses gab es bis dato keine Angaben.
Forscher des Leibniz-Instituts für Altersforschung - Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena und des Centre for Chromosome Biology in Galway, Irland haben nun während des Zellzyklus die Struktur und Zusammensetzung des Zentromer-Protein-Komplexes in lebenden Zellen genauer erforscht. Sie analysierten, wann welche Proteine am Zentromer vorhanden sind, ob sie dort eingebaut werden und ob bzw. wann sie wieder das Zentromer verlassen. Ihre Ergebnisse sind in dem renommierten Journal "PLoS Biology" veröffentlicht (PLoS Biol. 2011;9(6):e1001082.doi:10.1371/journal.pbio.1001082).
"Bereits seit längerem ist bekannt, dass die Zentromere nicht ausschließlich durch die DNA gebildet werden, sondern vielmehr die assoziierten Zentromer-Proteine, die CENPs, die Anordnung der Zentromere auf jedem Chromosom veranlassen. Wie dieses "Wissen" aber mit ausreichender Präzision und Stabilität bei der Zellteilung über mehrere Generationen hinweg vererbt werden kann, war bis dato ein Geheimnis", berichtet Prof. Stephan Diekmann, Leiter der Arbeitsgruppe Molekularbiologie am FLI. "Deshalb haben wir uns in lebenden Zellen die CENPs einmal genauer angeschaut", informiert Prof. Diekmann weiter. "Durch Markierung mit Fluoreszenzfarbstoffen konnten wir die Verdopplung der Chromosomen unter dem Mikroskop direkt beobachten und verfolgen, welche Effekte das Entfernen von Schlüsselproteinen auf die Chromosomenbewegung in den Zellen und damit auf die präzise Verteilung auf die Tochterzellen hat".
"Umso erstaunter waren wir, als wir bei den Proteinen Hinweise für eine Arbeitsteilung entdeckten", freut sich Dr. Christian Hoischen, Mitarbeiter in der Arbeitsgruppe Diekmann. Das als CENP-A bekannte Schlüsselprotein befindet sich konstitutiv am Zentromer und ist ein epigenetischer Marker ("Schalter", der Gene und die Funktion von DNA-Abschnitten an- oder ausknipsen kann) für die Lage des Zentromers auf dem Chromosom, d.h. es "vererbt" die Position des Zentromers. Die molekularen Verwandten CENP-T und CENP-W, die gemeinsam einen Subkomplex bilden, sind nicht konstitutiv an das Zentromer gebunden, sondern werden erst am Ende der Zellzyklusphase, in der die DNA verdoppelt wird, in das Zentromer eingebaut. Dort befinden sie sich dann in der Nähe von CENP-A.
Offensichtlich bilden sie am Zentromer eine Struktur aus, die eine wichtige Rolle bei der Verteilung der Schwesterchromatiden auf die Tochterzellen spielt. "Das Zentromer ist in seiner Zusammensetzung und Struktur also ein wesentlich dynamischerer Komplex als wir bisher angenommen haben und passt sich offenbar zellzyklus-spezifisch an die jeweiligen Erfordernisse während der Zellteilung an", so Dr. Hoischen weiter.
"Unsere Forschungsergebnisse bieten damit nicht nur neue Aspekte für die Grundlagenforschung, sondern sind auch für die Behandlung von Krebserkrankungen relevant", unterstreichen Prof. Diekmann und Dr. Hoischen. Die für die Zellteilung essentiellen Zentromer-Proteine sind mögliche Targets für Chemotherapien. CENP-A wird bereits jetzt als potentielles Target für die Behandlung bestimmter Krebserkrankungen angesehen.
Publikation
Prendergast L, van Vuuren C, Kaczmarczyk A, Doering V, Hellwig D, Quinn N, Hoischen C, Diekmann S, Sullivan KF. Premitotic assembly of human CENPs -T and -W switches centromeric chromatin to a mitotic state. PLoS Biol. 2011, 9(6), e1001082. doi: 10.1371/journal.pbio.1001082
