Neue Genfunktion - Stammzelldifferenzierung und Organerhalt wird über Fettstoffwechsel gesteuert

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Der Erhalt und die Regeneration von Geweben lässt im Alter nach. Am Leibniz-Institut für Alternsforschung - Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena werden Gene gesucht, die diese Prozesse steuern. Hierzu werden Plattwürmer genutzt, da sie eine unsterbliche Regenerationsfähigkeit besitzen. Jüngste Arbeiten zeigen eine neue Funktion des Tnfaip2-Gens, das die Stammzellen zur Bildung von differenzierten Organzellen befähigt, indem es den Fettstoffwechsel aktiviert. Bei Verlust des Gens verlieren Plattwürmer ihre unsterblichen Fähigkeiten des Organerhalts und der Regeneration. Störungen des Fettstoffwechsels könnten auch zum Verlust des Organerhalts im Alter und zur Entstehung von Krebs beitragen.

Jena. Als Fettstoffwechsel (Lipidstoffwechsel) wird der Auf- und Abbau sowie die Verdauung und der Transport von Fetten in einem Organismus bezeichnet. Dieser Prozess wird mehr und mehr als ein wichtiger Schlüsselprozess erkannt, der auch den Erhalt und die Differenzierung von Stammzellen beeinflussen könnte. So wurde bereits gezeigt, dass der Fettstoffwechsel für den Erhalt von Stammzellen des Blutes wichtig ist.

Man geht davon aus, dass Zwischenprodukte des Fettstoffwechsels, sogenannte Lipidmetabolite, zur Differenzierung von Stammzellen beitragen. Die Differenzierung von Stammzellen ist von grundlegender Bedeutung, um differenzierte Organzellen zu produzieren (z.B. Haut-, Blut- und Nervenzellen). Doch welche genetischen Faktoren zur Differenzierung von Stammzellen über eine Kontrolle des Fettstoffwechsels beitragen, ist noch nicht ausreichend bekannt. Dies könnte aber von grundlegender Bedeutung sein, um zu verstehen, wie Veränderungen im Fettstoffwechsel zur Krankheitsentstehung führen, z.B. zum Verlust des Organerhalts während des Alterns oder zur Entstehung von Krebs.

Forscher des Leibniz-Instituts für Alternsforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena haben zusammen mit Kollegen der Friedrich-Schiller-Universität Jena (FSU) die Differenzierung von Stammzellen genauer untersucht. Diese Ergebnisse sind jetzt im Fachjournal „EMBO Reports“ erschienen. „Stammzellen sind für die permanente Erneuerung von Organen und Gewebe extrem wichtig. Durch diese Differenzierungsprozesse entstehen im Körper ständig neue spezialisierte Stammzellen da, wo sie gebraucht werden“, berichtet Prof. K. Lenhard Rudolph, Forschungsgruppenleiter am FLI und Professor für Molekulare Medizin der FSU. „Dieser Prozess wird über Gene gesteuert. Inwieweit Gene die Stammzellfunktion über eine Kontrolle des Fettstoffwechsels steuern, ist derzeit nicht ausreichend bekannt.“

Gen Tnfaip2 kontrolliert die Differenzierung von Stammzellen

Für den genetischen Screen führten die Forscher in Zellkulturdie Reprogrammierung aus Maus-Fibroblasten in induzierte pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen) durch. Mit dieser Methode konnten sie Tnfaip2 als ein neues Gen identifizieren, dass den Übergang von Körperzellen in iPS-Zellen entscheidend verstärkt. „Unsere Studie zeigte, dass Tnfaip2 die Differenzierung von Stammzellen zentral kontrolliert; wird es ausgeschaltet, verstärkt sich die Reprogrammierung von Maus-Fibroblasten in iPS-Zellen“, erläutert Frau Dr. Sarmistha Deb, Erstautorin und ehemalige Doktorandin am Institut. Um die Funktion und den Einfluss auf die Differenzierungsfähigkeit von Stammzellen unter realen Bedingungen, also im lebenden Organismus (in vivo) untersuchen zu können, nutzten die Forscher Planarien (Plattwürmer) als Modellorganismus.

Regulation der Stammzelldifferenzierung und Regeneration in Planarien

Die Planarie (Schmidtea mediterranea) besitzt ebenfalls ein Tnfaip2-ähnliches Gen (orthologes Gen: Smed-exoc3). Die Plattwürmer bestehen zu 25% aus Stammzellen und sind nahezu unsterblich. Sie kommen u.a. in den Brunnen unserer Innenstädte vor und können ihre Organe ewig erhalten, indem sie vollständig regenerieren und dabei nicht altern. Die Versuche mit den Planarien betreute Dr. Cristina González-Estévez, eine Expertin auf dem Gebiet der Forschung zur Unsterblichkeit von Schmidtea mediterranea.

„Wir dachten, dass wir die nahezu unsterbliche Funktion der Stammzellen in den Plattwürmern dazu nutzen könnten, um Gene zu identifizieren, die für die Aufrechterhaltung der Stammzellfunktion notwendig sind“, erläutert Dr. González-Estévez das Vorgehen in der Studie. „Die Ergebnisse waren verblüffend. Die Herunterregulierung des Tnfaip2-ähnlichen Gens in den Planarien führte zum Funktionsverlust der Stammzellen. Die Würmer konnten keine differenzierten Zellen mehr bilden. Die Fähigkeit zur Regeneration und zum Erhalt der Organe war bei diesen Überlebenskünstlern durch den Genverlust völlig zerstört“.

Stammzelldifferenzierung und Organerhalt wird über Fettstoffwechsel gesteuert

Damit nicht genug, das Forscherteam konnte nachweisen, dass Tnfaip2 die Stammzellfunktion über die Kontrolle des Fettstoffwechsels steuert. Wurden den Würmern mit dem fehlendem Gen Fettsäuren und Fettsäure-Transporter (z.B. Palmitoyl-L-Carnitin) verabreicht, dann setzte die Stammzelldifferenzierung wieder ein. Die Organe konnten ohne die Funktion des Tnfaip2-Genortholgs erhalten werden.

„Mit unserem neuen Screening-Ansatz in Planarien lassen sich wesentlich schneller und einfacher als in Zellkultur Gene in Stammzellen identifizieren, die eine wichtige Rolle im Erhalt und in der Funktion von Stammzellen spielen,“ unterstreicht Prof. Rudolph die Ergebnisse. „So könnten zukünftig weitere Genfunktionen aufgedeckt werden, die für Säugetiere bzw. den Menschen interessant sind. Wir möchten dieses Wissen nutzen, um Ursachen des Verlusts des Organerhalts und der Entstehung von Krankheiten während des Alterns aufzuklären“.

Publikation

Sarmistha Deb, Daniel A. Felix, Philipp Koch, Maharshi Krishna Deb, Karol Szafranski, Katrin Buder, Mara Sannai, Marco Groth, Joanna Kirkpatrick, Stefan Pietsch, André Gollowitzer, Alexander Groß, Philip Riemenschneider, Andreas Koeberle, Cristina González-Estévez, K. Lenhard Rudolph. Tnfaip2/exoc3-driven lipid metabolism is essential for stem cell differentiation and organ homeostasis. EMBO Rep (2020), e49328. DOI: 10.15252/embr.201949328. www.embopress.org/doi/full/10.15252/embr.201949328

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