Prof. Ivan Matić wechselt zum FLI, um eine neue Forschungsgruppe zu leiten.

Im folgenden Interview spricht Prof. Matić über seine Entscheidung, nach Jena zu wechseln, seine langfristige wissenschaftliche Vision sowie seine Pläne zum Aufbau einer kooperativen Forschungsgruppe und zum Ausbau der technologischen Kapazitäten am FLI.

Prof. Matić, herzlich willkommen am FLI: Was hat Sie dazu bewogen, von Köln nach Jena zu wechseln und Ihre Forschungsgruppe am FLI aufzubauen?

Das FLI hat mich angezogen, weil es ein außergewöhnliches Umfeld und erstklassige Ressourcen bietet, um die an der Alterung beteiligten Signalwege auf molekularer Ebene zu untersuchen. Meine Forschung befindet sich an der Schnittstelle zwischen DNA-Schadenssignalweg, Proteinmodifikationen, Proteomik, chemischer Biologie und Zellbiologie, und das FLI vereint Fachwissen aus vielen dieser Bereiche sowie aus anderen komplementären Fachgebieten, was durch seine hervorragenden zentralen Einrichtungen noch verstärkt wird. Der Aufbau meiner eigenen Gruppe hier gibt mir die Möglichkeit, ein Forschungsprogramm rund um den PARP1-Signalweg und dessen Rolle bei der Genom-Erhaltung und beim Altern zu entwickeln und dabei mit Wissenschaftlern zusammenzuarbeiten, die sich dem Thema Altern aus ganz unterschiedlichen Perspektiven nähern. Jena bietet zudem eine bemerkenswert lebendige und kooperative wissenschaftliche Gemeinschaft mit sich ergänzendem Fachwissen sowohl am FLI als auch in der breiteren Jenaer Forschungsgemeinschaft. Für mich machte diese Kombination aus wissenschaftlichen Möglichkeiten, Interdisziplinarität und der Chance, ein gut ausgestattetes, eigenständiges Forschungsprogramm aufzubauen, das FLI zu einem äußerst attraktiven Ort, um diese nächste Phase meiner Karriere zu beginnen.

Wenn Sie auf Ihre bisherige Karriere zurückblicken: Was hat Sie dazu bewogen, sich auf die Biologie des Alterns zu konzentrieren?

Mein Interesse am Altern entstand aus einer eher grundlegenden Faszination dafür, wie Signalwege posttranslationale Modifikationen nutzen, um auf zellulären Stress, einschließlich DNA-Schäden, zu reagieren. Während meiner Postdoc-Forschung in Schottland begann ich mich für die ADP-Ribosylierung durch PARP1 zu interessieren, ein Signalenzym, das eine zentrale Rolle bei der Erkennung von DNA-Schäden und der Koordination ihrer Reparatur spielt. Was mich zunächst faszinierte, war die Komplexität dieser Mechanismen: Bei einer DNA-Schädigung erzeugt PARP1 eine Vielzahl von ADP-Ribosylierungssignalen – von denen einige damals noch unentdeckt waren –, die das Verhalten von Proteinen und zellulären Prozessen tiefgreifend verändern können. Dies führte mich zu einer weitergehenden Frage: Was geschieht mit diesen Schutzmechanismen im Laufe des Lebens eines Organismus? PARP1 nutzt NAD⁺ als Substrat, und eine übermäßige oder anhaltende PARP1-Aktivierung als Reaktion auf schwere oder anhaltende DNA-Schäden kann erhebliche Mengen an NAD⁺ verbrauchen, was zu zellulärem metabolischem Stress und unter extremen n Bedingungen zum Zelltod beiträgt. Gleichzeitig haben Studien an außergewöhnlich langlebigen Organismen und Hundertjährigen die Bedeutung der Aufrechterhaltung der Genomintegrität und einer effizienten DNA-Reparatur für ein gesundes langes Leben hervorgehoben. Diese Dualität faszinierte mich: PARP1 ist sowohl ein wesentlicher Bestandteil des Mechanismus zum Schutz des Genoms als auch ein bedeutender Verbraucher von NAD⁺. Ich begann mich für das Altern zu interessieren, um zu verstehen, wie dieses entscheidende Enzym diese beiden Funktionen im Laufe eines Lebens in Einklang bringt.

Könnten Sie uns einen Überblick über Ihre Forschung und die zentralen Fragen geben, die Ihre Gruppe zu beantworten versucht?

Im Mittelpunkt unserer Forschung steht das Verständnis der molekularen Mechanismen der DNA-Schadensantwort und des Alterns durch die Aufklärung der Rolle der PARP1-Signalübertragung in diesen biologischen Prozessen. Unser besonderes Interesse gilt dem Verständnis der molekularen Sprache der ADP-Ribosylierung: Welche Proteine werden modifiziert, wo und mit welcher Art von Modifikation, und wie verändern diese Signale das Verhalten der Zelle? Wir wollen verstehen, wie die ADP-Ribosylierungs-Signalübertragung die DNA-Reparatur und andere zelluläre Prozesse reguliert und wie Veränderungen in diesen Signalwegen zum Altern und zu altersbedingten Erkrankungen beitragen. Um diese grundlegenden Erkenntnisse voranzutreiben, ist technologische Innovation ein Eckpfeiler unserer Arbeit. Die ADP-Ribosylierung ist eine hochkomplexe und technisch anspruchsvolle posttranslationale Modifikation, deren Untersuchung viele Aspekte ihrer Signalwege bislang im Dunkeln gelassen hat. Von entscheidender Bedeutung ist, dass unsere technologische Grundlage auf unserer Entdeckung der Serin-ADP-Ribosylierung und deren Weiterentwicklung zu einer vielseitigen Technologieplattform beruht. Dies hat es uns im Laufe der Jahre ermöglicht, vielfältige Werkzeuge zu entwickeln, mit denen sich diese Modifikationen hochpräzise nachweisen und charakterisieren lassen.

Was ist derzeit eine der größten offenen Fragen in der Alterungsforschung?

Eine der größten offenen Fragen lautet: Könnte eine Verbesserung der Art und Weise, wie Zellen beschädigte DNA erkennen und reparieren, tatsächlich den Alterungsprozess verlangsamen und die gesunde Lebensdauer verlängern? Dies ist eine besonders faszinierende Möglichkeit angesichts der Hinweise darauf, dass außergewöhnlich langlebige Organismen über hochwirksame Mechanismen zur Aufrechterhaltung der Genomintegrität und zur Reparatur von DNA-Schäden verfügen können. Das Verständnis des Zusammenhangs zwischen DNA-Reparatur, Alterung und PARP1-Signalweg ist eine der Fragen, die ich besonders spannend finde. Eine weitere Entschlüsselung des PARP1-Signalwegs auf molekularer Ebene könnte neue Wege aufzeigen, seine Aktivität sicher und selektiv zu modulieren, mit dem Ziel, die Genomwartung zu verbessern, ohne die vielen anderen Funktionen dieses wichtigen Signalwegs zu beeinträchtigen.

Mit welchen Methoden untersucht Ihr Team diese Mechanismen?

Wir kombinieren Biochemie, Proteomik, chemische Biologie, Protein-Engineering und Zellbiologie. Die Umsetzung unserer grundlegenden Entdeckung der Serin-ADP-Ribosylierung in eine vielseitige Technologieplattform hat es uns ermöglicht, eine Reihe molekularer Werkzeuge zu entwickeln, die sowohl in unserem eigenen Labor als auch in der breiteren wissenschaftlichen Gemeinschaft grundlegende Entdeckungen vorantreiben. Auf molekularer Ebene rekonstituieren und charakterisieren wir ADP-Ribosylierungsreaktionen biochemisch, um zu verstehen, wie Enzyme wie PARP1 diese Signale erzeugen und regulieren. Parallel dazu nutzen wir fortschrittliche Proteomik, um modifizierte Proteine in ihrem zellulären Kontext zu identifizieren und die Modifikationsstellen präzise zu kartieren. Eine wesentliche Stärke dieses vielseitigen Instrumentariums besteht darin, dass wir zwischen verschiedenen Ebenen der Biologie wechseln können – vom Verständnis der Chemie einer Modifikation über die Identifizierung ihrer molekularen Ziele bis hin zur Bestimmung ihrer funktionellen Auswirkungen in lebenden Zellen und Organismen.

Welche Arten von Kooperationen möchten Sie am FLI besonders vorantreiben?

Ich bin besonders an Kooperationen interessiert, die es uns ermöglichen, molekulare Mechanismen mit Alterungsphänotypen auf zellulärer und organismischer Ebene zu verknüpfen. Meine Gruppe verfügt über fundiertes Fachwissen in den Bereichen ADP-Ribosylierung, Biochemie und Proteomik, und ich möchte dies mit ergänzendem Fachwissen zu Tiermodellen kombinieren, insbesondere zum Türkis-Killifisch, der am FLI ein zentraler Modellorganismus für die Alterungsforschung ist. Ich bin auch sehr an Kooperationen innerhalb der breiteren Jenaer Forschungsgemeinschaft interessiert, insbesondere dort, wo verschiedene technologische Ansätze kombiniert werden können, um Fragen zu klären, die aus einer einzigen Disziplin heraus nur schwer zu beantworten wären. So wäre ich beispielsweise daran interessiert, das Fachwissen unserer Gruppe in den Exzellenzcluster „Balance of the Microverse“ einzubringen, wo fortschrittliche Proteomik zur Analyse mikrobieller Gemeinschaften eingesetzt werden könnte. Gleichzeitig möchte ich, dass meine Gruppe ihre eigenen Technologien und molekularen Werkzeuge zur Untersuchung der ADP-Ribosylierung in Kooperationsprojekte am gesamten FLI einbringt.

Welche Art von Forschungskultur möchten Sie in Ihrer neuen Gruppe schaffen?

Ich möchte eine Forschungskultur schaffen, die wissenschaftlichen Ehrgeiz mit Offenheit und Zusammenarbeit verbindet. Ich möchte, dass sich die Mitglieder der Gruppe ermutigt fühlen, etablierte Vorstellungen in Frage zu stellen und unerwarteten Beobachtungen nachzugehen. Da unsere Forschung stark interdisziplinär geprägt ist, möchte ich außerdem, dass die Gruppe ein Ort ist, an dem Menschen mit unterschiedlichem Fachwissen voneinander lernen. Jemand, der sich mit Proteomik beschäftigt, sollte in der Lage sein, die biologische Fragestellung hinter einem Experiment zu verstehen, während jemand, der sich mit Zellbiologie befasst, sich wohlfühlen sollte, sich mit der zugrunde liegenden Biochemie auseinanderzusetzen. Schließlich möchte ich ein Umfeld schaffen, in dem sich die Menschen als unabhängige Wissenschaftler weiterentwickeln können. Mein Ziel ist es nicht nur, gute Wissenschaft zu betreiben, sondern den Mitgliedern der Gruppe dabei zu helfen, das Selbstvertrauen, die Kreativität und das Fachwissen zu entwickeln, das sie benötigen, um erfolgreich zu sein. Ganz gleich, ob sie sich für eine Karriere in der Wissenschaft oder in der Industrie entscheiden – ich möchte, dass sie das Labor mit allen notwendigen Voraussetzungen verlassen, um Führungsrollen zu übernehmen.

Glauben Sie, dass der Alterungsprozess verlangsamt, gestoppt oder sogar umgekehrt werden kann? Was sagt uns die aktuelle Forschung dazu?

Ich denke, die Erkenntnisse deuten zunehmend darauf hin, dass bestimmte Aspekte des Alterns veränderbar sind, aber wir sind noch weit davon entfernt, das Altern beim Menschen einfach anzuhalten oder umzukehren. Untersuchungen an vielen Versuchstieren haben gezeigt, dass Eingriffe, die Prozesse wie die Nährstoffwahrnehmung, zelluläre Stressreaktionen und die Genom-Erhaltung beeinflussen, die gesunde Lebensdauer verlängern und in einigen Fällen Aspekte der Zellfunktion teilweise wiederherstellen können. Das unmittelbarere Ziel sollte darin bestehen, die „Healthspan“ – also den Lebensabschnitt, in dem wir gesund und leistungsfähig bleiben – zu verlängern, anstatt sich lediglich auf die Lebensdauer zu konzentrieren. Was ich besonders interessant finde, ist die wachsende Erkenntnis, dass das Altern nicht einfach eine passive Anhäufung von Schäden ist. Zellen reagieren aktiv auf Schäden und Stress, und einige dieser Reaktionen bleiben bemerkenswert plastisch. Die Herausforderung besteht darin, zu verstehen, welche Mechanismen sicher manipuliert werden können, um die Zellfunktion zu erhalten, ohne neue Probleme zu verursachen. Genau deshalb halte ich es für so wichtig, zunächst diese grundlegenden molekularen Signalwege aufzuklären. Nur wenn wir auf molekularer Ebene verstehen, wie Zellen ihre Integrität aufrechterhalten, können wir rationale, gezielte Strategien entwickeln, um ihnen dabei zu helfen, diese zu bewahren.

Wenn wir uns in fünf Jahren wieder unterhalten, was würden Sie sich dann erhoffen, mit Ihrer Gruppe am FLI erreicht zu haben?

In fünf Jahren möchte ich, dass meine Forschungsgruppe ein klares molekulares Verständnis davon gewonnen hat, wie die PARP1-abhängige ADP-Ribosylierung zur Aufrechterhaltung der Genomintegrität während des Alterungsprozesses beiträgt. Ich hoffe, dass wir bisher unbekannte Regulationsmechanismen und molekulare Zielstrukturen identifiziert und ermittelt haben, welche dieser Mechanismen für die Aufrechterhaltung einer gesunden Zellfunktion wichtig sind. Um diese grundlegenden Entdeckungen voranzutreiben, möchte ich, dass die Gruppe durch den Ausbau unserer Technologieplattform für Serin-ADP-Ribosylierung leistungsfähige proteomische Methoden und biochemische Werkzeuge entwickelt hat. Im Idealfall wären diese neuen Werkzeuge über unsere eigene Forschung hinaus nützlich und würden von der breiteren wissenschaftlichen Gemeinschaft weitreichend genutzt, wodurch sie eine zentrale Rolle bei unseren Bemühungen um Technologietransfer spielen würden. Vor allem aber möchte ich am FLI ein dynamisches und kreatives Forschungsteam aufgebaut haben, das dafür bekannt ist, grundlegende mechanistische Biologie mit innovativer Technologieentwicklung zu verbinden, um wissenschaftlich bedeutende Ergebnisse zu erzielen. Wenn wir nach fünf Jahren sowohl die Sichtweise auf die PARP1-Signalübertragung im Alter verändert als auch dem Fachgebiet neue Wege zu ihrer Erforschung eröffnet haben, würde ich dies als einen sehr erfolgreichen Start betrachten.