Eine Studie des FLI identifiziert einen Mechanismus, durch den Tumore Immunzellen ausschließen, und zeigt, wie eine vorübergehende YAP/TAZ-Hemmung dazu beitragen kann, die Immunantwort wiederherzustellen. Die Arbeit wurde zudem auf der Frankfurter Krebskonferenz 2026 mit einem Posterpreis ausgezeichnet.
JENA. Wie entzieht sich ein aggressiver Tumor dem Angriff des Immunsystems? Und, was noch wichtiger ist: Lässt sich die Tumormikroumgebung so verändern, dass der Tumor für Immunzellen wieder zugänglich wird?
Eine Studie der Forschungsgruppe „Transkriptionelle Kontrolle der Gewebehomöostase“ unter der Leitung von PD Dr. Björn von Eyss am Leibniz-Institut für Alterungsforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena, liefert neue Erkenntnisse zu diesen Fragen im Zusammenhang mit dem Cholangiokarzinom, einer aggressiven Krebserkrankung der Gallengänge.
Die Forschungsarbeit mit Dr. Marco Jessen als Erstautor, wurde am 2. Juli 2026 im „Journal of Clinical Investigation“ unter dem Titel „Extracellular matrix reprogramming by the YAP/TAZ–TGF-β2 axis drives immune exclusion in cholangiocarcinoma models“ veröffentlicht. Die Ergebnisse identifizieren einen Mechanismus, an dem YAP/TAZ und das Signalmolekül TGF-β2 beteiligt sind und der zur Umgestaltung der Tumormikroumgebung beiträgt und verhindert, dass T-Zellen effektiv in den Tumor eindringen können. Die Studie zeigt ferner, dass eine vorübergehende Modulation von YAP/TAZ die Infiltration von Immunzellen fördern und in Kombination mit einer Immuntherapie die Antitumor-Reaktion in experimentellen Modellen verstärken kann.
Wenn Tumore für das Immunsystem unzugänglich werden
Das Cholangiokarzinom ist durch eine komplexe Tumormikroumgebung gekennzeichnet, in der die extrazelluläre Matrix (ECM) eine Schlüsselrolle spielt. Dieses Netzwerk aus Proteinen und anderen Molekülen bietet Geweben normalerweise strukturelle Unterstützung, kann jedoch in Tumoren umfassend umgestaltet werden.
Infolgedessen wirkt das dichte Gewebe, das die Tumorzellen umgibt, als physikalische und chemische Barriere, die die Infiltration von T-Zellen einschränkt. Obwohl T-Zellen in der Lage sein mögen, Tumorzellen zu erkennen und anzugreifen, können sie diese nicht in ausreichender Zahl erreichen – ein wesentlicher Faktor für die Resistenz gegen die Immuntherapie.
Die FLI-Studie identifiziert die YAP/TAZ–TGF-β2-Achse als einen primären Treiber dieses Prozesses. Beim Cholangiokarzinom trägt die Aktivität der Transkriptions-Koaktivatoren YAP und TAZ dazu bei, eine desmoplastische Mikroumgebung aufrechtzuerhalten, die den Tumor vor Immunangriffen schützt.
„Das dichte Gewebe, das die Tumorzellen umgibt, kann es den T-Zellen erschweren, diese zu erreichen. Unsere Ergebnisse zeigen, dass YAP und TAZ – teilweise über ein Molekül namens TGF-β2 – dazu beitragen, dieses Milieu aufrechtzuerhalten“, erklärt Dr. Marco Jessen, Erstautor der Studie.
Den Tumor wieder zugänglich machen
YAP und TAZ erfüllen auch in gesundem Gewebe wesentliche Funktionen, was bedeutet, dass eine anhaltende, systemische Hemmung dieser Regulatoren zu erheblichen Nebenwirkungen führt. Um dies zu umgehen, untersuchten die Forscher einen alternativen Ansatz: die intermittierende oder „gepulste“ Hemmung von YAP/TAZ.
Um sowohl die therapeutische Wirksamkeit, als auch mögliche Nebenwirkungen zu bewerten, nutzte das Team ein Mausmodell, bei dem YAP und TAZ in erwachsenen Geweben ausgeschaltet werden können. Die Tumore wurden mittels hydrodynamischer Schwanzveneninjektion erzeugt – einer Technik, bei der DNA mit krebsauslösenden Genen in Leberzellen eingebracht wird. In dieser Studie wurden aktiviertes AKT und die intrazelluläre Notch-Domäne (NICD) verwendet, um ein Cholangiokarzinom zu induzieren.
„Wenn wir YAP und TAZ ausschalten, verändert sich das Tumorgewebe, und es können mehr T-Zellen eindringen. Das Eindringen in den Tumor ist jedoch nur die erste Herausforderung“, sagt Jessen. „Die T-Zellen müssen zudem aktiv genug bleiben, um Krebszellen abzutöten. Tumore können die natürlichen ‚Checkpoints‘ des Immunsystems ausnutzen, die normalerweise verhindern, dass Immunzellen gesundes Gewebe angreifen. In unserem Mausmodell zeigten die T-Zellen, die in den Tumor eingedrungen waren, Anzeichen von Erschöpfung, was bedeutet, dass sie begannen, diese Checkpoint-Marker zu exprimieren.“
Um dem entgegenzuwirken, kombinierten die Forscher die YAP/TAZ-Hemmung mit einer Immun-Checkpoint-Blockade (ICB) unter Verwendung eines Antikörpers gegen PD-1 – einen der primären Checkpoints, die die T-Zell-Aktivität einschränken. In den Versuchsmodellen konnte diese Kombination die Erschöpfung der T-Zellen erfolgreich rückgängig machen, die Empfindlichkeit gegenüber der Immuntherapie wiederherstellen und das Tumorwachstum deutlich reduzieren.
Von der Entdeckung zur internationalen Anerkennung
Nach der Veröffentlichung im „Journal of Clinical Investigation“ wurden die Ergebnisse von Marco Jessen auf der Frankfurter Krebskonferenz 2026 (2. bis 4. September) vorgestellt, wobei sein Vortrag mit einem Posterpreis ausgezeichnet wurde.
Auf dem Weg zu neuen therapeutischen Strategien
Die Studie unterstreicht, dass die Verbesserung des Zugangs von Immunzellen zum Tumor und die Aufrechterhaltung einer wirksamen T-Zell-Reaktion eng miteinander verbunden sind. Die Kombination einer vorübergehenden Modulation der Tumormikroumgebung mit einer Immuntherapie könnte daher eine potenzielle Strategie zur Überwindung von Therapieresistenzen darstellen. Gleichzeitig wurden die Ergebnisse in experimentellen Modellen des Cholangiokarzinoms erzielt, und es sind weitere Untersuchungen erforderlich, um festzustellen, inwieweit sich diese Ergebnisse auf Patienten übertragen lassen.
„Die wichtigste Frage ist nun, ob die Effekte, die wir bei Mäusen beobachtet haben, auch bei Patienten mit Cholangiokarzinom erzielt werden können“, fasst Dr. Marco Jessen zusammen. „Wir müssen herausfinden, welche Patienten davon profitieren könnten, wie lange YAP/TAZ gehemmt werden sollte und ob die Kombination dieses Ansatzes mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren sowohl wirksam als auch sicher ist.“
Publikation
Extracellular matrix reprogramming by the YAP/TAZ/TGF-β2 axis drives immune exclusion in cholangiocarcinoma models. Marco Jessen, KyungMok Kim, Marie Tollot-Wegner, Anita Cindric Vranesic, Cagla Dönmez, Celina Junker, Tina Lehmann, Aditiya Khandelwal, Yuliya Kurlishchuk, Tom Hünniger, Christin Ritter, Evaristo Di Napoli, Shyam Krishnan Murali, Konrad Bücking, Viktoria Haug, Sabine Muth, Tracy T. Tang, Andreas Rosenwald, Markus Radsak, Donato Inverso, Tanja Deckert-Gaudig, Volker Deckert, Orlando Paciello, Björn von Eyss. The Journal of Clinical Investigation (JCL). July 2, 2026 doi: 10.1172/JCI201579.
https://www.jci.org/articles/view/201579
