Altern von Proteinkomplexen
Dr. Alessandro Ori
Assoziierter Gruppenleiter
Unsere Forschungsgruppe untersucht, wie Alter und Umweltfaktoren unsere Organe auf molekularer Ebene beeinflussen.
Die körpereigenen Bausteine
Die Forschungsgruppe von Dr. Alessandro Ori ist eine Assoziierte Gruppe in Kooperation mit Genentech, South San Francisco CA, USA - mit einem Gaststatus am FLI.
Die Forschungsgruppe „Altern von Proteinkomplexen“ untersucht, wie das Altern und Umweltfaktoren unsere Organe auf molekularer Ebene beeinflussen. Die Gruppe führt ultrasensitive Verfahren durch, um tausende von Proteinen in Geweben und seltenen Zellpopulationen zu quantifizieren. Ziel ist es, dabei möglichst unverzerrt Veränderungen im Proteom zu identifizieren, die zum Organverfall führen und die gesunde Lebensspanne beeinflussen.
Durch die Untersuchung der molekularen Veränderungen, die in alternden Tieren auftreten, wollen wir verstehen, warum alte Organe anfälliger für Dysfunktion oder Krankheit sind.
Mechanismen der Proteostase-Störung beim Altern und bei neurodegenerativen Erkrankungen
Die Störung der Proteostase und die daraus resultierende Aggregation fehlgefalteter Proteine stehen im Zusammenhang mit alternsbedingten Erkrankungen wie neurodegenerativen Störungen. Die Forschung der Gruppe konzentriert sich auf (i) die Frage, wie das Altern wichtige Proteinkomplexe stört, die an der Proteinsynthese (Ribosomen) und dem Proteinabbau (Proteasomen) beteiligt sind, (ii) wie die Lokalisierung von Proteinen und posttranslationale Modifikationen die Proteinfunktion im Alter beeinflussen und (iii) die Wechselwirkung zwischen Mutationen, die mit einem erhöhten Risiko neurogenerativer Erkrankungen verbunden sind, und dem Prozess des Alterns.
CZI-Kooperationsprojekt zu TDP-43-Fehllokalisierung bei Altern und Neurodegeneration unter der Leitung von Dr. Paulius Grigaravicius
Referenzen:
Di Fraia D*, Marino A*, Lee JH*, Kelmer Sacramento E, Baumgart M, Bagnoli S, Balla T, Schalk F, Kamrad S, Guan R, Caterino C, Giannuzzi C, Tomaz da Silva P, Sahu AK, Gut H, Siano G, Tiessen M, Terzibasi-Tozzini E, Fornasiero EF, Gagneur J, Englert C, Patil KR, Correia-Melo C, Nedialkova DD, Frydman J#, Cellerino A#, Ori A#. Altered translation elongation contributes to key hallmarks of aging in the killifish brain. Science. 2025 Jul 31;389(6759):eadk3079. doi: 10.1126/science.adk3079. Epub 2025 Jul 31. PMID: 40743332.
Marino A*, Di Fraia D*, Panfilova D, Sahu AK, Minetti A, Omrani O, Cirri E, Ori A. Aging and diet alter the protein ubiquitylation landscape in the mouse brain. Nat Commun. 2025 Jun 6;16(1):5266. doi: 10.1038/s41467-025-60542-6. PMID: 40480969; PMCID: PMC12144301.
Kelmer Sacramento E*, Kirkpatrick JM*, Mazzetto M, Baumgart M, Bartolome A, Di Sanzo S, Caterino C, Sanguanini M, Papaevgeniou N, Lefaki M, Childs D, Bagnoli S, Terzibasi Tozzini E, Di Fraia D, Romanov N, Sudmant PH, Huber W, Chondrogianni N, Vendruscolo M, Cellerino A#, Ori A#. Reduced proteasome activity in the aging brain results in ribosome stoichiometry loss and aggregation. Mol Syst Biol. 2020 Jun;16(6):e9596. doi: 10.15252/msb.20209596. PMID: 32558274; PMCID: PMC7301280. Cover.
Kartierung der Zusammensetzung von Lysosomen
Lysosomen sind multifunktionale Organellen, die eine zentrale Rolle bei der Autophagie und damit bei der Qualitätkontrolle von Proteinen und der Beseitigung von Aggregaten spielen. Darüber hinaus sind Lysosomen an der intrazellulären Signalübertragung und der Regulierung der zellulären Homöostase als Reaktion auf Veränderungen der Nährstoffverfügbarkeit über den mTORC1-Komplex beteiligt, einem wichtigen Modulator des Alternsprozesses. Die Ori-Gruppe untersucht gemeinsam mit Kollegen der Stanford University mithilfe der Proteomik die Zusammensetzung von Lysosomen in verschiedenen Gehirnzelltypen und in Modellen für neurologische Erkrankungen.
Von der NCL-Stiftung finanziertes Projekt zur Batten-Krankheit unter der Leitung von Dr. Julia Heiby.
Referenzen:
Ghoochani A*, Heiby JC*, Rawat ES, Medoh UN, Di Fraia D, Dong W, Gastou M, Nyame K, Laqtom NN, Gomez-Ospina N, Ori A#, Abu-Remaileh M#. Cell-Type Resolved Protein Atlas of Brain Lysosomes Identifies SLC45A1-Associated Disease as a Lysosomal Disorder. bioRxiv [Preprint]. 2024 Oct 14:2024.10.14.618295. doi: 10.1101/2024.10.14.618295. PMID: 39464040; PMCID: PMC11507716. Accepted at Cell.
Wyant GA, Abu-Remaileh M, Frenkel EM, Laqtom NN, Dharamdasani V, Lewis CA, Chan SH, Heinze I, Ori A#, Sabatini DM#. NUFIP1 is a ribosome receptor for starvation-induced ribophagy. Science. 2018 May 18;360(6390):751-758. doi: 10.1126/science.aar2663. Epub 2018 Apr 26. PMID: 29700228; PMCID: PMC6020066
Stammzellaltern
Adulte (somatische) Stammzellen spielen eine entscheidende Rolle bei der Erhaltung und Regeneration von Organen. Mit zunehmendem Alter nehmen jedoch ihre Funktion und Anzahl ab. Ein besonderer Schwerpunkt der Gruppe liegt auf dem Verständnis der molekularen Mechanismen, die zum Verlust der Regenerationsfähigkeit dieser Zellen führen. Mit Fokus auf das Darmepithel und die Skelettmuskulatur untersucht die Gruppe die Proteomprofile von Stammzellen und umgebendem Gewebe verschiedener Altersgruppen nach Verletzungen und bewertet die Auswirkungen von Anti-Aging-Maßnahmen wie beispielsweise einer kalorienreduzierten Ernährung.
Referenzen:
Minetti A*, Omrani O*, Brenner C, Cansiz F, Imada S, Rösler J, Khawaled S, Allies G, Meckelmann SW, Gebert N, Heinze I, Rahnis N, Lu J, Spengler K, Rasa M, Cirri E, Heller R, Yilmaz Ö, Tasdogan A, Neri F#., Ori A#. Polyamines sustain epithelial regeneration in aged intestines by modulating protein homeostasis. Nat Cell Biol. 2025 Nov 24. doi: 10.1038/s41556-025-01804-9. Epub ahead of print. PMID: 41286441.
Gebert N, Cheng CW, Kirkpatrick JM, Di Fraia D, Yun J, Schädel P, Pace S, Garside GB, Werz O, Rudolph KL, Jasper H, Yilmaz ÖH, Ori A. Region-Specific Proteome Changes of the Intestinal Epithelium during Aging and Dietary Restriction. Cell Rep. 2020 Apr 28;31(4):107565. doi: 10.1016/j.celrep.2020.107565. PMID: 32348758; PMCID: PMC7446723.
Schüler SC, Kirkpatrick JM, Schmidt M, Santinha D, Koch P, Di Sanzo S, Cirri E, Hemberg M, Ori A#., von Maltzahn J#.. Extensive remodeling of the extracellular matrix during aging contributes to age-dependent impairments of muscle stem cell functionality. Cell Rep. 2021 Jun 8;35(10):109223. doi: 10.1016/j.celrep.2021.109223. PMID: 34107247.
Projekte
FLI-Publikationen
Lab News
Neuer Lysosomen-Atlas enthüllt Ursache seltener neurologischer Erkrankung
Forschende des Leibniz-Institut für Alternsforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) haben zusammen mit Kolleginnen und Kollegen von der Stanford University, USA, erstmals einen umfassenden zelltypspezifischen Atlas der Lysosomen im Gehirn erstellt, jener Zellorganellen, die für Abbau- und Recyclingprozesse zuständig sind. Die Studie zeigt, dass sich Lysosomen in Neuronen deutlich von denen anderer Hirnzellen unterscheiden. Besonders auffällig ist das bislang wenig beachtete Protein SLC45A1, das in neuronalen Lysosomen eine zentrale Rolle spielt. Mutationen in diesem Protein führen zu einer bislang unklaren neurologischen Erkrankung, die nun als lysosomale Speicherkrankheit klassifiziert werden kann. Das ist nicht nur wichtig zum Verständnis seltener neurologischer Erkrankungen, sondern eröffnet neue Perspektiven für Diagnostik und Therapie.
Kleine Moleküle, große Wirkung: Polyamine bringen alternden Darm wieder in Schwung
Mit zunehmendem Alter verliert der Darm seine Fähigkeit, sich nach einer Schädigung vollständig zu regenerieren. Ein internationales Forschungsteam unter Mitwirkung des Leibniz-Instituts für Alternsforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena und der Universität Turin hat nun herausgefunden, dass Polyamine, kleine Moleküle, die im Körper selbst produziert werden, dabei eine entscheidende Rolle spielen. Durch die gezielte Aktivierung des Polyaminstoffwechsels vor einer Schädigung gelang es den Forschenden, die Regenerationsfähigkeit alternder Darmzellen in einem Mausmodell wiederherzustellen. Ein möglicher neuer Ansatz zur Behandlung altersbedingter Gewebeschäden.
„Lost in Translation“: Neue Schwachstelle des alternden Gehirns entdeckt
Ein internationales Forschungsteam unter Beteiligung des Jenaer Leibniz-Instituts für Alternsforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI), der Scuola Normale Superiore Pisa und der Stanford University hat entdeckt, dass im alternden Gehirn bestimmte Proteine verloren gehen – obwohl ihre mRNA-Baupläne weiterhin vorhanden sind. Die Ursache ist kein verstärkter Abbau, sondern ein Fehler bei der Herstellung: Ribosomen geraten bei Abschnitten, die reich an basischen Aminosäuren sind, ins Stocken, sodass wichtige Proteine, etwa die für die DNA-Reparatur und den Aufbau der Ribosomen, nicht mehr produziert werden. Diese Störung liefert neue Einblicke in die Gehirnalterung und neurodegenerative Erkrankungen.