Biologie des Alterns
Prof. Dr. Alessandro Cellerino
Assoziierter Gruppenleiter
Das Hauptinteresse unserer Gruppe besteht darin, den einjährigen Fisch Nothobranchius furzeri zur Untersuchung der Biologie des Alterns zu nutzen.
Altern im Zeitraffer
Die assoziierte Forschungsgruppe von Alessandro Cellerino ist eine Kooperationsgruppe zwischen der Scuola Normale Superiore di Pisa (Pisa, Italien) und dem FLI - angesiedelt in Pisa mit einem Gaststatus am FLI.
Seit 2020 ist Alessandro Cellerino Leibniz-Chair am FLI. Der Titel „Leibniz-Chair“ wird an herausragende Forscherpersönlichkeiten verliehen und honoriert die enge Bindung des Forschers an eine Leibniz-Einrichtung.
Die Cellerino-Gruppe arbeitet mit dem einjährigen Fisch Nothobranchius furzeri, um den Prozess des Alterns zu erforschen, insbesondere zu den folgenden drei Fragestellungen:
- Welche Rolle spielen sogenannte microRNAs für die Regulierung von Alternsprozessen?
- Welche Gene regulieren den Alternsprozess von neuronalen Stammzellen?
- Welchen Einfluss hat leichter Stress auf Altern und Lebensspanne?
Türkiser Prachtgrundkärpfling Nothobranchius furzeri. (Foto: FLI / Nadine Grimm)
Ribosomen als zentraler Knotenpunkt der Gehirnalterung
Die neuronalen Funktionen hängen vom präzisen Gleichgewicht zwischen Proteinsynthese und -abbau sowie vom ordnungsgemäßen Zusammenspiel der Mechanismen ab, die fehlgefaltete Proteine erkennen und entfernen (Proteostase). Wir haben einen allmählichen Rückgang der Wechselwirkung zwischen mRNA und den entsprechenden Proteinkonzentrationen festgestellt, der größtenteils auf eine translatorische Dysregulation zurückzuführen ist. Obwohl die Synthese einiger Proteine verstärkt war, kam es zu einer deutlichen Verringerung der Proteine, die reich an positiv geladenen (basischen) Aminosäuren sind, darunter auch DNA- und RNA-bindende Proteine. Dieses Phänomen korrelierte mit einem erhöhten Stillstand der Ribosomen und betraf Transkripte, die für ribosomale Untereinheiten und Proteine codieren, die an der DNA-Reparatur, Transkription, Chromatinaufrechterhaltung sowie dem RNA-Spleißen und -Export beteiligt sind, also an Prozessen, die allesamt durch das Altern beeinflusst werden.
Unsere Arbeit identifizierte eine veränderte translatorische Ausdehnung und eine beeinträchtigte Proteinbiogenese als Merkmale der Gehirnalterung bei Killifischen. Dieser Mechanismus verknüpft den Rückgang der Translation und Proteostase mit anderen Kennzeichen des Alterns und betrifft alle Schritte, die für die Proteinsynthese notwendig sind: Synthese von tRNAS, DNA-Reparatur, Transkription, RNA-Verarbeitung und Translation. Damit stellt er einen möglichen Mechanismus dar, der einer Vielzahl von Kennzeichen des Alterns vorgelagert ist. Derzeit untersuchen wir, wie experimentelle Manipulationen des Ribosomenstillstands die Alterung des Gehirns verbessern können.
Diapause und Altern
N. furzeri lebt in saisonalen Tümpeln. Eine wichtige Anpassung an diese kurzlebigen Lebensräume ist die Fähigkeit, die Embryonalentwicklung zu unterbrechen, ein Phänomen, das als Diapause bezeichnet wird, um das Schlüpfen zu verzögern und sich so an die saisonalen Regenfälle anzupassen. Es besteht interessanterweise eine deutliche Überschneidung zwischen der Transkript- und Proteinregulation, die bei der Diapause und beim Altern beobachtet wird, was darauf hindeutet, dass molekulare Mechanismen, die während der Diapause angepasst sind, reaktiviert werden und während des Alterns zu Fehlanpassungen führen.
Ähnlichkeiten zwischen den Transkriptomen von Altern und Diapause sowie die vernachlässigbaren Auswirkungen der Länge der Diapause auf die Lebensdauer nach dem Schlüpfen deuten darauf hin, dass das Altern während der Diapause stattfindet und sich nach Beendigung der Diapause umkehrt. Wir verwenden derzeit Multiom-Profiling-Techniken, um die Mechanismen aufzudecken, die Diapause und Altern miteinander verbinden.
Alternsuhren und pharmakologische Interventionen
In den letzten Jahren hat sich die Alternsforschung durch computergestützte Modelle, sogenannte Alternsuhren, verändert, die anhand molekularer oder physiologischer Daten das Alter und das Sterberisiko schätzen. Da diese leistungsstarken Tools für Killifische nicht verfügbar sind, haben wir zwei Uhren entwickelt: eine auf Basis der DNA-Methylierung und eine auf Basis des Transkriptoms.
Beide Alternsuhren konnten die Sterblichkeit in Langzeitstudien mit Killifischen vorhersagen. Die DNA-Methylierungsuhr weist eine hohe Präzision auf, ist jedoch nicht ausreichend erklärbar, während die Transkriptom-Uhr auf der Expression von Genen mit bekannten Funktionen beim Menschen basiert und somit erklärbar und übertragbar ist.
Derzeit untersuchen wir die Nutzung dieser Alternsuhren als Biomarker für pharmakologische Interventionen.
Zu diesem Zweck haben wir ein organotypisches Langzeit-Kultursystem für Gehirne von N. furzeri entwickelt. Diese Kulturen überleben mehrere Wochen und replizieren eine ganze Reihe von Markern für die Zellalterung, wodurch sie das erste Ex-vivo-Modell für die Gehirnalterung darstellen.
Der Grönlandhai als Modell für extreme Langlebigkeit
Der Grönlandhai ist eine gigantische (>5 m ) ikonische Tiefseeart, die in den Tiefen des Nordatlantiks und des Arktischen Ozeans lebt. Basierend auf Radiocarbon-Datierungen weisen Weibchen eine außergewöhnliche Lebensdauer von schätzungsweise 392 ± 120 Jahren auf. In Zusammenarbeit mit der Hoffmann-Gruppe haben wir das Genom des Grönlandhais und eines kurzlebigen Vergleichshais sequenziert, um mögliche genomische Anpassungen zu identifizieren, die mit außergewöhnlicher Langlebigkeit in Verbindung stehen.
Während die außergewöhnliche Langlebigkeit oft auf die Resistenz gegen das Altern zurückgeführt wird, bei der Organismen alternsbedingte Schäden vermeiden, ist ein alternativer Mechanismus die Resilienz – die Fähigkeit, trotz solcher Schäden normale physiologische Funktionen aufrechtzuerhalten. Wir befassen uns mit der Gegenüberstellung von Resilienz und Resistenz, indem wir die Ausprägung von Alternsmerkmalen und Alternserscheinungen im Herzen und Gehirn des Grönlandhais untersuchen.
